Fenilketonuria

Pendahuluan dan Fakta

Fenilketonuria (PKU) merupakan penyakit kelainan metabolisme asam amino bawaan sejak lahir akibat mutasi gen phenylalanine hydroxylase (PAH) yang terletak pada kromosom 12q23.2. Penurunan aktivitas PAH pada PKU dan HPA disebabkan oleh mutasi gen PAH yang mengakibatkan terbentuknya enzim PAH yang tidak fungsional.

Phenylketonuria pertama kali dilaporkan oleh seorang dokter asal Norwegia, Asbjorn Folling. Pada tahun 1934, seorang ibu dengan dua orang anak yang menderita gangguan intelektual berobat dan menanyakan apakah bau aneh pada urin anak-anaknya berkaitan dengan gangguan intelektual mereka. Urin anak-anak tersebut diuji untuk menemukan zat yang terkandung di dalamnya termasuk keton. 

Prevalensi phenylketonuria bervariasi di seluruh dunia; pada ras Kaukasia antara 1 : 10.000 hingga 1 : 15.000. Insidens tertinggi di Turki (1 : 2.600) dan di Iran (1 : 4698), disebabkan tingginya perkawinan konsanguitas (hubungan keluarga) pada populasi tersebut. Insidens terendah ditemukan pada populasi di Jepang (1 : 125.000) dan di Finlandia (1 :200.000).

Patofisiologi

Phenylalanine dapat masuk ke dalam otak melalui neutral aminoacid carrier-Laminoacid transporter1 (LAT1). Peningkatan kadar phenylalanine pada otak dapat mengganggu fungsi neurofisiologis melalui beberapa mekanisme. Dari hasil pencitraan radiologi ditemukan lesi substansi putih (white matter) yang berhubungan dengan berkurangnya pembentukan mielin, meskipun belum ditemukan hubungan kausatif pasti antara dismielinasi dan gangguan neurofisiologis.1

Asam amino netral lainnya, yaitu tyrosine, yang merupakan prekursor dopamine dan norepinephrine serta tryptophan yang merupakan prekursor serotonin juga masuk ke otak melalui karier LAT1. Kadar phenylalanine yang tinggi pada darah dapat menghambat LAT1 dan asam amino netral lain memasuki otak, meningkatkan risiko terjadinya disfungsi neurotransmiter dan sintesis protein. Mekanisme lain induksi kerusakan otak akibat hyperphenylalaninaemia adalah berkurangnya aktivitas piruvate kinase, gangguan neurotransmisi glutamatergik dan berkurangnya aktivitas enzim 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase 

Makna klinis berkurangnya dopamin, katekolamin, dan serotonin di otak pada pasien PKU belum jelas dipahami. Di antara neurotransmiter tersebut, dopamin telah diteliti secara ekstensif. Berkurangnya dopamin dapat menimbulkan masalah di neuron prefrontal yang memiliki turnover dopamin lebih tinggi dibandingkan neuron lainnya di otak. Pada pasien PKU yang tidak diterapi dapat terjadi chorea, tremor, dan distonia, mungkin disebabkan oleh defisiensi dopamin di ganglia basalis. Defisiensi serotonin serebral dapat menjelaskan peningkatan anxietas dan depresi pada penderita PKU.

Penelitian yang mempelajari stres oksidatif pada model hewan PKU menemukan bahwa peroksidasi lipid yang diukur dengan malondialdehyde (MDA) lebih tinggi secara signifikan pada otak dan eritrosit hewan PKU dibandingkan kontrol. Kadar glutathione disulfide juga berkurang signifikan pada darah dan otak hewan PKU.

Gejala Klinis dan Komplikasi

Saat lahir, bayi PKU yang khas diyakini memiliki saraf yang normal sistem. Penyakit ini muncul kemudian, hanya setelah lama terpapar sistem saraf menjadi fenilalanin (PA), karena bayi homozigot tidak memiliki sarana untuk melindungi sistem saraf. Namun, jika ibu homozigot dengan kadar PA tinggi dalam darah selama kehamilan, SSP rusak dalam rahim dan bayi heterozigot cacat mental sejak lahir.

Kerusakan yang terjadi pada otak jika PKU tidak diobati selama bulan-bulan pertama kehidupan tidak reversibel. Sangat penting untuk mengontrol pola makan bayi dengan PKU dengan sangat hati-hati agar otak memiliki kesempatan untuk berkembang secara normal. Anak-anak yang terkena dampak yang terdeteksi saat lahir dan dirawat jauh lebih kecil kemungkinannya untuk mengembangkan masalah neurologis atau mengalami kejang dan cacat intelektual (meskipun gangguan klinis seperti itu masih mungkin terjadi.

Dalam bentuk klasik PKU, gangguan perkembangan psikomotor biasanya dapat dikenali pada akhir tahun pertama, ketika kinerja yang diharapkan tertinggal. Pada usia 5 hingga 6 tahun pada anak yang tidak diobati, ketika IQ dapat diperkirakan, biasanya kurang dari 20, kadang-kadang 20 hingga 50, dan sangat di atas 50. Hiperaktif, agresivitas, perilaku melukai diri sendiri—termasuk cedera parah pada mata, gaya berjalan yang canggung, tremor halus pada tangan, koordinasi yang buruk, postur yang aneh, perilaku digital yang berulang-ulang dan apa yang disebut ritme lainnya, dan tanda-tanda traktus kortikospinalis ringan menonjol sebagai manifestasi klinis utama. Athetosis, dystonia, dan ataksia serebelar terang telah dijelaskan tetapi harus jarang. Juga, kejang terjadi pada sebagian kecil pasien yang terkena dampak parah (penemuan EEG abnormal), yang awalnya berupa spasme fleksor dan kemudian absen dan serangan grand mal. Mayoritas pasien PKU bermata biru dan memiliki warna kulit dan rambut yang cerah, dan kulit mereka kasar dan kering serta mudah terkena eksim. Bau badan apek atau bau (karena asam fenilasetat)

Diagnosis

Skrining Neonatus

Phenylketonuria diidentifikasi melalui skrining neonatus nasional. Tes pertama yang efisien untuk mendeteksi hyperphenylalaninemia adalah tes inhibisi bakterial yang dikembangkan oleh Robert Guthrie. Dasar tes ini adalah Bacillus subtilis memerlukan phenylalanine untuk pertumbuhannya. Tes Guthrie sangat berguna untuk skrining massal dengan sampel dried blood spot (DBS) menggunakan kertas filter terstandarisasi (Guthrie Card) dan dikirim ke laboratorium rujukan dalam amplop. Tandem massspectrometry (TMS) dikembangkan sebagai metode yang cepat menentukan kadar asam amino secara kuantitatif pada sampel darah/ plasma yang volumenya sedikit. Metode ini memberikan hasil positif palsu lebih kecil dengan mengukur kadar phenylalanine dan tyrosine serta memberikan hasil rasio phenylalanine/tyrosine.

BH4 Loading Test

BH4 loading test digunakan untuk membedakan peningkatan phenylalanine akibat defisiensi PAH atau akibat defisiensi BH4 (defek enzim pada biosintesis atau regenerasi kofaktor BH4). Tes ini bermanfaat dalam deteksi awal defisiensi BH4 dan deteksi penderita PKU yang responsif terhadap pemberian BH4.

Pemeriksaan Cairan Serebrospinal 

Defisiensi BH4 mempengaruhi sintesis katekolamin, serotonin, dan nitrit oksida di sistem saraf pusat dan pengukuran metabolit tersebut pada cairan serebrospinal penting untuk mendiagnosis derajat defisiensi BH4. Penilaian bukan hanya kadar absolut 5-hydroxyindolacetic acid dan homovanillic acid pada cairan serebrospinal, rasio neurotransmiter juga penting memberi informasi diagnostik yang berhubungan dengan beratnya serta luaran defisiensi BH4.

Tata Laksana

Ketika didiagnosis sejak dini, PKU klasik dapat diobati dengan terapi diet seumur hidup yang berfokus pada menjaga kadar phenylalanine/Phe tetap rendah dan asupan tyrosine/Tyr yang memadai. Intervensi diet ini umumnya efektif dalam mencegah gangguan kognitif parah akibat kadar phenylalanine yang tinggi. Meskipun demikian, terapi diet untuk PKU telah dikaitkan dengan defisiensi selenium, tembaga, magnesium, dan zinc.

Penanganan PKU sangat kompleks, dan ketidakpatuhan terhadap diet sering meningkat pada masa remaja dan dewasa muda, terutama karena masalah sosial. Selain diet rendah phenylalanine, obat-obatan yang menjanjikan sedang dikembangkan untuk PKU. Sapropterin dihydrochloride oral (KUVAN), bentuk sintetis tetrahydrobiopterin/BH4, dapat membantu menurunkan kadar phenylalanine pada beberapa pasien PKU. Saat ini belum dimungkinkan untuk memprediksi pasien PKU mana yang merespons BH4, tetapi uji coba selama 30 hari dapat dilakukan untuk menentukan hal ini. Secara menggembirakan, pengobatan dengan sapropterin dihydrochloride meningkatkan fungsi otak pada beberapa pasien PKU.

Terapi penggantian enzim untuk PKU belum memungkinkan karena phenylalanine hydroxylase/PAH tidak stabil. FDA baru-baru ini menyetujui terapi substitusi enzim untuk PKU. Dalam pendekatan ini, enzim "substitusi" diberikan kepada pasien PKU yang dapat menurunkan kadar Phe. Enzim substitusi ini adalah phenylalanine ammonia lyase yang dilapisi dengan PEG (disebut pegvaliase) yang dapat mendegradasi Phe. Pegvaliase hanya disetujui untuk pasien dewasa dengan kadar fenilalanin yang tidak terkendali. Belum jelas apakah pegvaliase akan memungkinkan diet yang lebih tidak ketat atau memberikan manfaat jangka panjang dalam mencegah atau membalikkan gangguan kognitif.

Wanita usia subur dengan PKU harus mendapatkan konseling tentang manfaat terapi diet ketat sebelum dan selama kehamilan. Kadar Phe maternal yang tinggi selama kehamilan dapat menyebabkan kerusakan otak janin dan penyakit jantung bawaan. Efek janin yang merugikan akibat kadar Phe tinggi selama kehamilan dapat terjadi terlepas dari apakah janin memiliki varian PKU atau tidak.

Pengobatan IEM (Inborn Errors of Metabolism) secara tradisional mengandalkan pengobatan lingkungan nutrisi dan/atau metabolik, misalnya terapi penggantian enzim, daripada mengatasi gangguan genetik itu sendiri. Kemajuan pesat dalam terapi gen dan keamanannya suatu hari nanti mungkin dapat dilakukan. Hingga tahun 2018, uji coba terapi gen fase 1 untuk PKU masih dalam tahap perencanaan.

Referensi:  

1. Kurniawan LB. Patogenesis, skrining, diagnosis, dan penatalaksanaan phenylketonuria. Cermin Dunia Kedokteran 2015;232:42(9):668-73
2. BAHAN AJAR IV. Phenylketonurias (phenylalanine hydroxylase deficiency). [Internet]. [Cited: 27/8/2021]. Available from:https://med.unhas.ac.id/kedokteran/wp-content/uploads/2016/09/Bahan-Ajar-4_Fenilketonuria.pdf
3. Stone WL, Basit H, Los E. Phenylketonuria. National Library of Medicine [Internet]. 2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535378/