Pada pasien dengan diabetes tipe 2 (DMT2), penurunan berat badan dikaitkan dengan peningkatan kontrol glikemik dan pengurangan risiko kardiovaskular. DMT2 merupakan faktor risiko untuk nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), yang dapat berkembang menjadi steatohepatitis nonalkoholik (NASH), sirosis, atau kanker hati.
NAFLD, yang paling umum menyebabkan peningkatan enzim hati, ditandai dengan steatosis hepatosit makrovesikular ≥5% tanpa konsumsi alkohol yang signifikan. Hampir 3 dari 4 pasien dengan DMT2 memiliki NAFLD. Pengurangan berat badan merupakan salah satu langkah yang dapat mencegah disfungsi hati. Mengingat beberapa obat DMT2 yang umum, seperti sulfonilurea, dapat menyebabkan kenaikan berat badan, terapi obat alternatif menjadi penting bagi pasien DMT2 dengan atau berisiko penyakit hati. Akumulasi lemak ektopik, termasuk di hati, berhubungan dengan peningkatan resistensi insulin. Penurunan berat badan menghasilkan penurunan kandungan lemak hati, sehingga dapat mencegah perkembangan penyakit hati pada pasien DMT2.
Dapagliflozin, sebagai penghambat sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT2), mengurangi hiperglikemia secara independen dari insulin serta mengakibatkan penurunan berat badan dan tekanan darah moderat pada pasien DMT2, dengan kebanyakan penurunan berat badan dikaitkan dengan pengurangan massa lemak total, volume jaringan adiposa visceral perut, dan volume jaringan adiposa subkutan. Saxagliptin, penghambat dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) yang selektif, juga menurunkan HbA1c pada berbagai tahap DMT2 tanpa efek signifikan terhadap berat badan.
Kombinasi dosis tetap dapagliflozin dan saxagliptin telah disetujui oleh FDA AS pada 28 Februari 2017 untuk meningkatkan kontrol glikemik pada orang dewasa dengan DMT2 sebagai tambahan diet dan olahraga bagi mereka yang tidak terkontrol cukup dengan dapagliflozin atau yang sudah diobati dengan dapagliflozin dan saxagliptin. Studi fase 3 menunjukkan bahwa penurunan berat badan dengan pemberian bersama dapagliflozin dan saxagliptin mirip dengan dapagliflozin saja. Studi fase 3b global menemukan efikasi lebih baik (ditunjukkan dengan penurunan HbA1c yang signifikan) untuk dapagliflozin plus saxagliptin dibandingkan dengan sulfonylurea glimepiride, pada pasien DMT2 dengan kontrol glikemik yang tidak memadai dengan metformin saja. Profil keamanan kedua kelompok serupa, namun insiden hipoglikemia lebih rendah pada grup dapagliflozin plus saxagliptin.
Penelitian fase 3b internasional, multisenter, acak, tersamar ganda, parallel-group dan terkontrol aktif selama 52 minggu dengan ekstensi jangka panjang dilakukan selama 104 minggu. Penelitian ini dilaksanakan di 87 pusat di 10 negara, melibatkan pasien laki-laki atau perempuan berusia ≥18 tahun dengan DMT2 dan BMI 20,0–45,0 kg/m2 yang telah menerima dosis metformin yang sama ≥1.500 mg setidaknya selama 8 minggu sebelum pendaftaran. Eksklusi dilakukan bagi pasien dengan kondisi tertentu termasuk disfungsi ginjal berat dan insufisiensi hati yang signifikan.
Pasien secara acak dibagi dalam grup pengobatan double-blind dalam rasio 1:1; dapagliflozin 10 mg plus saxagliptin 5 mg atau glimepiride 1–6 mg, masing-masing diberikan secara oral setiap hari. Substudi MRI melibatkan pasien yang memberikan persetujuan, tanpa kontraindikasi terhadap pemindaian MRI, dan memiliki BMI 20,0–40,0 kg/m2 pada pendaftaran. Pemindaian MRI dilakukan pada 59 pasien, analisis lemak hati dan volume jaringan adiposa dilakukan untuk 59 dan 57 pasien masing-masing. Hasilnya, terdapat penurunan signifikan lebih dari 30% dari baseline pada lemak hati dan lebih dari 10% pada volume VAT dan volume SAT dengan pengobatan dapagliflozin plus saxagliptin plus metformin di minggu ke-52 dibandingkan dengan glimepiride plus metformin. Untuk grup pengobatan dapagliflozin plus saxagliptin plus metformin, berat badan (rata-rata ± deviasi standar) turun dari 90.8 ± 19.7 kg pada baseline menjadi 88.4 ± 18.1 kg di minggu ke-52. Sebaliknya, pasien dalam grup pengobatan glimepiride plus metformin mengalami kenaikan berat badan (rata-rata ± SD) dari 88.4 ± 17.0 kg pada baseline menjadi 90.6 ± 17.4 kg di minggu ke-52. Pada minggu ke-52, terjadi penurunan dari baseline pada level serum ALT dan AST pada grup pengobatan dapagliflozin plus saxagliptin plus metformin, sementara level enzim meningkat pada grup pengobatan glimepiride plus metformin.
Kesimpulan:
Dapagliflozin plus saxagliptin secara signifikan menurunkan lemak hati dan volume jaringan adiposa dibandingkan dengan glimepiride, serta menurunkan kadar enzim hati, menunjukkan profil metabolik yang menguntungkan dari dapagliflozin plus saxagliptin pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang menjalani terapi metformin.
Gambar: Ilustrasi
Referensi:
Johansson L, Hockings PD, Johnsson E, Dronamraju N, Maaske J, Garcia‐Sanchez R, Wilding JP. Dapagliflozin plus saxagliptin add‐on to metformin reduces liver fat and adipose tissue volume in patients with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2020 Jul;22(7):1094-101.
