Penelitian uji klinis open-label mengevaluasi penggunaan ezetimibe 10 mg/hari yang dikombinasikan dengan rosuvastatin 5 mg/hari per oral dibandingkan monoterapi rosuvastatin 5 mg/hari per oral saja selama 24 minggu untuk memperbaiki steatosis hepatis berdasarkan pemeriksaaan Magnetic Resonance Imaging-derived Proton Density Fat Fraction (MRI-PDFF). Hasilnya, terapi kombinasi ezetimibe dan rosuvastatin lebih superior dibandingkan monoterapi rosuvastatin dalam menurunkan perlemakan hati berdasarkan MRI-PDFF.
Hiperkolesterolemia dapat menyebabkan progresi non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Untuk itu, berbagai terapi anti-dislipidemia untuk terapi steatosis hepatis dan/atau fibrosis telah diteliti. Walaupun efektif menurunkan kadar kolesterol dan menjadi pilihan utama terapi dislipidemia, penggunaan terapi statin untuk terapi non-alcoholic steatohepatitis (NASH) dalam RCT (randomized controlled trial) sebelumnya tidak membuahkan hasil yang bermakna. Sementara itu, anti-dislipidemia lainnya, yaitu ezetimibe, bekerja melalui penghambatan Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1-L1) di usus halus dan telah dilaporkan dapat menurunkan lemak viseral dan memperbaiki resistensi insulin.
Secara teoritis, perbaikan resistensi insulin dapat menyebabkan hambatan sterol regulatory element-binding-protein-1c (SREBP-1c) dan blokade kompleks enzim fatty acid synthase (FAS), sehingga berpotensi menimbulkan perbaikan steatosis hepatis. Berdasarkan penelitian terkini, ezetimibe juga dapat mempengaruhi autofagia hepatosit dan memperbaiki steatosis hepatis pada studi terhadap hewan. Namun, data mengenai efektivitas ezetimibe pada manusia masih terbatas. Uji klinis tanpa kontrol sebelumnya menunjukkan bahwa ezetimibe saja tidak menunjukkan perbaikan steatosis yang bermakna.
Penelitian dilakukan bertujuan untuk menginvestigasi lebih lanjut mengenai apakah ezetimibe dapat berkontribusi terhadap perbaikan steatosis hepatis dalam studi yang dibandingkan dengan statin sebagai kontrol.
Penelitian merupakan uji klinis open-label yang mengevaluasi penggunaan ezetimibe 10 mg/hari yang dikombinasikan dengan rosuvastatin 5 mg/hari per oral dibandingkan monoterapi rosuvastatin 5 mg/hari per oral saja selama 24 minggu untuk memperbaiki steatosis hepatis berdasarkan pemeriksaaan Magnetic Resonance Imaging-derived Proton Density Fat Fraction (MRI-PDFF).
Kriteria Inklusi penelitian ini, antara lain:
· Usia 19-80 tahun
· Terdiagnosis dengan steatosis hepatis yang dibuktikan dengan pemeriksaan USG
· Terdiagnosis dengan hiperlipidemia yang membutuhkan terapi
· Terdiagnosis atau tidak terdiagnosis dengan DM tipe 2. Bila terdiagnosis dengan DM tipe 2, HbA1c ≤9% dan tidak mengalami pengubahan obat hipoglikemik oral atau injeksi dalam 12 minggu sebelum rekrutmen)
· Menandatangani persetujuan tindak medis.
Pasien yang memenuhi kriteria dan bersedia mengikuti penelitian ini kemudian diacak dengan rasio 1:1 untuk mendapatkan terapi ezetimibe + rosuvastatin atau monoterapi rosuvastatin. Untuk menghindari bias akibat DM tipe 2, stratifikasi dilakukan berdasarkan ada tidaknya DM tipe 2 sebelum pengacakan dilakukan. Keluaran primer yang dianalisis dalam penelitian ini adalah perubahan perlemakan hati yang dinilai dengan MRI-PDFF, dihitung dalam rerata pada colocalized regions of interest (ROI) dalam masing-masing dari 9 segmen hati. Respons yang bermakna didefinisikan sebagai penurunan MRI-PDFF secara relatif ≥30% atau secara absolut ≥5% dari baseline hingga akhir terapi.
Keluaran sekundernya adalah perubahan fibrosis hati yang dinilai berdasarkan magnetic resonance elastography (MRE), perubahan sensitivitas insulin berdasarkan homeostatic model assessment insulin resistance (HOMA-IR), dan perubahan parameter berat badan (BB), indeks massa tubuh (IMT), lingkar pinggang, tekanan darah sistolik dan diastolik, gula darah puasa (GDP), HbA1c, kadar asam lemak bebas, trombosit, alkali fosfatase (ALP), bilirubin total, SGOT, SGPT, profil lipid meliputi kolesterol total, trigliserida, HDL-C, LDL-C, hs-CRP, HOMA-β, dan biomarker lainnya termasuk IL-1β, IL-8, dan IL-18. Transient elastography (TE/Fibroscan) juga dilakukan sebelum dan sesudah terapi. Perubahan indeks steatosis hepatis, dalam controlled attenuation parameter (CAP) dan perubahan indeks fibrosis hepar, dalam liver stiffness measurement (LSM) juga dianalisis dalam penelitian ini.
Hasilnya, sebanyak 70 subjek dengan non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) diacak untuk mendapatkan terapi kombinasi ezetimibe dan rosuvastatin (n=34) atau monoterapi rosuvastatin (n=36). Tiga subjek dari masing-masing kelompok dikeluarkan dari analisis akhir, sehingga analisis akhir melibatkan 64 subjek. Tidak terdapat perbedaan karakteristik demografi ataupun hasil pemeriksaan biokimia antara kedua kelompok terapi.
Dibandingkan baseline, terdapat penurunan perlemakan hati berdasarkan MRI-PDFF secara signifikan setelah terapi untuk kedua kelompok, baik terapi kombinasi (18,1 menjadi 12,3%; p<0,001) dan monoterapi rosuvastatin (15,0 menjadi 12,4%; p=0,003). Terapi kombinasi ezetimibe dan rosuvastatin lebih superior dibandingkan monoterapi rosuvastatin dalam menurunkan perlemakan hati berdasarkan MRI-PDFF (mean difference 3,2%; p=0,020). Namun demikian, tidak terdapat perbedaan signifikan pada fibrosis hati berdasarkan MRE kedua kelompok terapi.
Analisis subkelompok untuk keluaran primer juga dilakukan dalam penelitian ini. Respons dinilai sebagai penurunan nilai MRI-PDFF dibandingkan baseline sebesar ≥30% secara relatif atau ≥5% secara absolut. Terlihat bahwa terapi kombinasi lebih efektif memperbaiki steatosis hepatis pada pasien dengan IMT tinggi (≥30 kg/m2), DM tipe 2, sarkopenia, peningkatan resistensi insulin berdasarkan HOMA-IR, dan nilai MRE baseline yang tinggi. Tiga subjek dari masing-masing kelompok terapi drop-out dari penelitian ini namun tidak disebabkan oleh kejadian efek samping. Masing-masing 1 subjek tidak mengalami steatosis hepatis berdasarkan MRI-PDFF, sementara masing-masing 2 subjek diterminasi karena violasi protokol yang tidak disebabkan oleh efek samping obat. Tidak terdapat kejadian efek samping signifikan yang dilaporkan dalam penelitian ini.
Dapat disimpulkan bahwa terapi kombinasi ezetimibe dan rosuvastatin lebih superior dibandingkan monoterapi rosuvastatin dalam menurunkan perlemakan hati pada pasien NAFLD, namun keduanya tidak berpengaruh dalam menurunkan fibrosis hati.
Gambar: Ilustrasi
Referensi:
Cho Y, Rhee H, Kim Y, Lee M, Lee B, Kang ES. Ezetimibe combination therapy with statin for non-alcoholic fatty liver disease: an open-label randomized controlled trial (ESSENTIAL study). BMC Medicine. 2022; 20: 93.
