Kelangsungan hidup pasien kanker secara dramatis meningkat dalam setengah abad terkahir, didorong dengan pemahaman lebih dalam mengenai biologi kanker, outcome pembedahan yang membaik, dan meningkatnya efikasi regimen kemoterapi dan radioterapi multimodal. Obat-obatan sitotoksis tetap mejadi terapi utama untuk sebagian besar pasien dengan penyakit lanjutan, namun mereka memiliki respons terapi, morbiditas, dan mortalitas terkait terapi yang tidak dapat diprediksi. Generasi lanjutan pada terapi kanker yang dipersonalisasi telah muncul, yang memanfaatkan kemajuan dalam heterogenitas molekul dan fenotip, evolusi tumor, imunoterapi, dan vaksinasi. Meski demikian, terapi target yang telah mengevolusi outcome pada kanker seperti: melanoma malignan, menghadapi suatu masalah baru seperti resistensi, efek samping, dan biaya yang tinggi.
Sistem kedokteran sains menyediakan wawasan yang spesifik waktu dan multiparametrik kedalam keadaan patogenik-biologis yang kompleks. Kontribusi besar dari sistem biologi terhadap kedokteran modern telah menelaah pentingnya mikrobiota usus kepada seluruh aspek kesehatan manusia. Namun demikian, fokus utama dari penelitian onkomikrobiom adalah peran mikrobiom pada etiologi kanker dan risiko kanker. Hal ini difokuskan karena mikrobiota usus bekerja sama dengan host dan berada pada pertemuan berbagai antineoplasma dan metabolik karsinogenik serta jalur peradangan dan imun. Meski demikian, mikrobiota usus juga memiliki peran besar dalam menentukan efikasi dan toksisitas dari suatu obat. Metabolisme obat oleh mikroorganisme usus telah dikenal sejak tahun 1960an; sebagai contoh metabolisme obat berbasis mikrobiota sangat penting untuk beberapa azo prodrug seperti protonsil dan neoprotonsil, dan dapat mempengaruhi disposisi dan toksisitas obat. Namun, kemajuan dalam urutan dan platform–omics lainnya telah mengarahkan ke konsep “farmakomikrobiomik”, dan kepentingan dari mikrobiota usus untuk modulasi obat kemoterapi dan penemuan obat semakin dikenal.
Terlepas dari perkembangannya, sampai saat ini peta interaksi mikrobiota-host-obat pada kanker masih kurang jelas, dan kompleksitas biologi tetap sebagai hambatan dalam pengembangan presisi terapi ini. Sebagai contoh, keberagaman bakteri tiap orang tidak sama, sehingga dapat dikatakan mikrobiota usus sangat personal bagi tiap-tiap orang, ekologinya pun cukup dinamis. Ditambah penyakit patologis, pembedahan, dan obat ikut serta dalam menyebabkan disbiosis yang juga turut serta dalam menurunkan efikasi dan meningkatkan eksaserbasi toksisitas kemoterapi. Maka dari itu, terlihat mikrobiota usus memiliki peran besar dalam perkembangan strategi terpai presisi untuk kanker dan mereka-mikrobiota nampaknya merupakan target selanjutnya (generasi selanjutnya) dalam terapi kanker.
Tinjauan mengenai TIMER pada mikrobiota dan interaksi dengan host yang memodulasi efikasi dan toksisitas kemoterapi. Kemoterapeutik dapat menggunakan pengaruhnya melalui beberapa jalur, yaitu :
- Transocation atau translokasi: cyclophosphamide dapat menyebabkan pemendekkan dari vili usus dan merusak pertahanan mukosa, sehingga membuat mikroorganisme komensal dapat melewati pertahanan usus dan memasuki organ limfoid sekunder.
- Immunomodulation atau imunomodulasi: mikrobiota usus memfasilitasi suatu respon peradangan dan imun berlebihan yang diinduksi oleh kemoterapi. Sebagai contoh, Lactobacillus dan bakteri filament tersegmentasi memediasi akumulasi respons sel T-helper type 17 dan T-helper type 1. BIfidobacteria juga memodifikasi induksi T-cell-tumour specific dan meningkatkan jumlah T sel pada lingkungan mikro tumor yang diterapi dengan imunomodulator anti PD-L1.
- Metabolism and enzymatic degradation atau Metabolisme dan degradasi enzimatik: modifikasi bakteri secara langsung maupun tidak langsung dari obat-obatan dapat mencetuskan efek yang diinginkan, menghilangkan efikasi atau komponen toksik yang bebas. Mikrobiota melindungi sebuah rangkaian besar dari sebuah proses metabolisme tidak langsung ( seperti reduksi, hidrolisis, dehidroksilasi, dealkilasi, dan sebagainya) yang dapat digunakan untuk metabolisme obat. Metabolit-metabolit sekunder ini disekresikan ke dalam sirkulasi dan di ekskresikan oleh ginjal, sehingga dapat menyebabkan toksisitas. Bakteri usus memiliki berbagai ß-glucuronidase yang membelah glukoronida dari bentuk metabolit inaktif irinotecan (SN-38G), melepaskan metabolit aktif (SN-38G) ke dalam usus yang menyebabkan diare.
- Reduced diversity atau menurunkan keberagaman: kemoterapi menginduksi perubahan dari keberagaman pada mukosa dan mikrobiota feses melalui perubahan ekskresi bilier dan metabolisme sekunder atau terkait penggunaan antibiotic dan modifikasi diet. Sebagai hasilnya, patobion dapat mendominasi dan menyebabkan efek berkelanjutan seperti diare dan kolitis.
Konsep bahwa bakteri dan produk mereka memiliki peran terapeutik dalam kanker bukanlah suatu hal baru. Tahun 1891, Coley telah menggunakan toksin dari Streptococcus erysipelas dan Bacillus prodigiosus (yang sekarang dikenal dengan Serratia maracens) untuk mengobati sarcoma, selain itu mycobacteria sampai sekarang juga masih digunakan dalam terapi kanker kandung kemih. Bakteri memiliki efek kemoterapeutik dengan berkompetisi untuk nutrisi, mensekresikan toksin, dan memunculkan respons imun host. Saat ini adalah masa dimana seluruh ekologi usus dapat ditargetkan untuk mempengaruhi efikasi terapeutik, namun untuk dipraktekkan masih perlu beberapa hal yang perlu diperhatikan seperti: Phenome trials dan sistem onkologi; Mikrobiota usus sebagai biomarker untuk melihat outcome
Dalam mengoptimalkan kemoterapi melalui mikrobiota beberapa alat telah dirancang untuk memodifikasi mikrobiota usus, namun rancangan yang telah dibuat bertujuan untuk menurunkan toksisitas agen kemoterapi, dengan cara:
- Intervensi diet
- Probiotik, prebiotik, dan Sinbiotik
Bukti yang baik pada studi di hewan dan manusia mendukung probiotik, prebiotik, dan sinbiotik memiliki peran dalam mencegah mukositis selama kemoterapi dan mereka jarang sekali menyebabkan sepsis. L. casei, L. rhamnosus and B. bifidum semuanya menunjukkan bahwa mereka dapat menurunkan diare terkait kemoterapi pada tikus melalui inhibisi ekspresi mRNA Tnf, Il1b, dan Il6. Dalam suatu uji acak dari 150 pasien kanker kolorektal yang menerima kemoterapi 5-FU, suplementasi L.rhamnosus GG menurunkan episode dari diare berat dan nyeri perut dibandingkan dengan serat guar gum.
Motoori dan peneliti lain melakukan suatu uji acak membandingkan sinbiotik yang mengandung 1x108 CFU B. breve strain Yakult dan 1x109 CFU L.casei strain Shirota dengan kelompok kontrol mendapatkan 1x109 Streptococcus faecalis selama menjalani kemoterapi neoadjuvan pada pasien yang mengalami kanker esophagus. Pada pasien kelompok kontrol ini jumlah bifibacterium dan lactobacillus nya mengalami penurunan bila dibandingkan dengan kelompok sinbiotik setelah kemoterapi. Terjadi perubahan bermakna pada diare berat dan neutropenia namun pada parameter klinis lainnya tidak ada perbedaan bermakna.
Kesimpulannya, bukti-bukti untuk mendukung hipotesis bahwa mikrobiota usus berperan dalam kemoterapi telah tersedia. Kompleksitas biologis tetap menjadi hambatan utama untuk penjelasan lengkap dari berbagai jalur interaksi host-mikrobiota dalam memodulasi hasil akhir klinis; namun, sistem yang ada menyediakan metodologi yang nyata untuk memetakan interaksi host-mikrobiota. Implikasinya adalah bahwa mikrobiota usus menggambarkan target yang penting untuk membuat kemoterapi lebih aman dan kedepannya mampu memperbaiki angkat kelangsungan hidup pasien kanker. Kedepannya diharapkan dengan berkembangnya ilmu pengetahuan, interaksi yang saat ini masih cukup samar dipahami dapat diperjelas. (Red)
Image: Ilustarasi
Referensi:
1. Alexander JL, Wilson ID, Teare J, Marchesi JR, Nicholson JK, Kinross JM. Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity. Nature Reviews: Gastroenterology and Hepatology 2017 doi: 10.1038/nrgastro.2017.20.
2. Motoori M, Yano M, Miyata H, Sugimura K, Saito T, Omori T, et al. Randomized study of the effect of synbiotics during neoadjuvant chemotherapy on adverse events in esophageal cancer patients. Clinical Nutrition 2015 doi: 10.1016/j.clnu.2015.11.008
