Potensi Metformin sebagai Anti-penuaan, Ini Studinya

Metformin telah menunjukkan efektivitasnya, tidak hanya dalam terapi diabetes, tetapi juga dalam penyakit terkait penuaan, termasuk kesehatan metabolik dan pemeliharaan homeostasis glukolipid, penyakit kardiovaskular, penyakit neurodegeneratif, dan onkologi. Sebagai obat anti-penuaan, metformin telah dieksplorasi dalam model organisme dan manusia.

Metformin memitigasi penuaan dan penyakit terkait usia dengan menargetkan pada penuaan melalui berbagai jalur signaling:

1. Kerusakan mitokondria menyebabkan disfungsi mitokondria, stres oksidatif, dan inflamasi. Penurunan respirasi mitokondria meningkatkan rasio AMP/ATP, yang mengaktifkan AMPK, yang pada akhirnya menghambat produksi ROS mitokondria dan menurunkan NLRP3 dan inflamasi. Metformin upregulate SIRT3 sehingga memperlambat penuaan.

2. Metformin meningkatkan stabilitas TET2 sehingga mencegah metilasi abberant yang menyebabkan instabilitas genomik pada lanjut usia. Metformin meningkatkan metilasi DNA global dan regulasi ekspresi gen epigenetik untuk mendukung kesehatan melalui metabolisme satu karbon mitokondria dan aksis H19/S-adenosylhomocysteine hydrolase.

3. Metformin mendeteksi rasio ATP/AMP intraseluler, mengaktifkan AMPK, dan menghambat jalur mTOR untuk memperlambat penuaan. Hal ini menginduksi penghambatan mTOR dan aktivasi PI3K/AKT, sehingga mengakibatkan defosforilasi UKL1, induksi autofagi, dan mitigasi penuaan.

4. Metformin memengaruhi metabolisme energi dan penuaan, terutama melalui jalur signaling diperantarai IGF, mTORC, AMPK. Dan SIRT1. Obat ini menurunkan kadar IGF-1 sehingga menghambat jalur signaling fosforilasi IRS-1/2 dan PI3K/AKT/mTOR. Selain itu, metformin upregulate signaling IRS/PI3K/AKT sehingga mengurangi penuaan.

5. Metformin menghambat signaling NF-κB yang diinduksi faktor pro-inflamasi.

6. Sel-sel yang menua menghasilkan faktor SASP, yang berperan dalam proses penuaan. Metformin downregulate fosforilasi NLRC4 sehingga menghambat penuaan makrofag.

Studi pada hewan, uji klinik, dan studi obervasional yang menilai potensi metformin pada lanjut usia, telah dilakukan. Selain itu, studi epidemiologi pada manusia menunjukkan adanya kaitan antara terapi metformin dan penurunan kejadian kanker. Hal ini menunjukkan bahwa metformin menurunkan penyakit terkait penuaan dan memperlambat penuaan, walaupun mekanisme yang mendasarinya belum diketahui secara pasti.

1. Efek anti-penuaan pada model hewan

• Penelitian pada Macaca fascicularis menunjukkan bahwa asupan metformin jangka panjang menurunkan atrofi kortikal, memperbaiki fungsi kognitif, memperlambat hilangnya tulang periodontal, dan memperlambat penuaan beberapa organ, termasuk hati, jantung, dan paru. Metformin juga menurunkan parameter usia biologis.
• Pada tikus menua, modulasi mikrobiota usus yang diperantarai metformin, terbukti menghambat sitokin pro-inflamasi seperti IL-6. Hal ini menyebabkan perbaikan fungsi kognitif, yang menunjukkan potensinya dalam mitigasi penuaan terkait neuroinflamasi.
• Studi pada Caenorhabditis elegans menunjukkan bahwa metformin memperpanjang waktu hidup cacing wild-type (N2) dan lin-35 mutan dengan memodulasi efisiensi fertilisasi.

Temuan-temuan ini menggarisbawahi potensi metformin dalam mengatasi penyakit dikaitkan usia yang berperan dalam umur panjang secara keseluruhan.

2. Uji klinik pada manusia

• Uji klinik TAME melibatkan partisipan usia 65-79 tahun yang diberikan dosis harian standar metformin, dilakukan untuk mengetahui pengaruh metformin terhadap panjang hidup dan harapan hidup sehat pada individu sehat. Hasilnya diharapkan memberikan insight berharga terhadap target terapeutik alternatif sehingga bisa memfasilitasi desain studi klinik di masa depan.
• Studi menggunakan data UK Biobank menunjukkan bahwa penurunan HbA1c diinduksi metformin melalui gen target GPD1 dikaitkan dengan usia epigenetik lebih muda dan telomer leukosit lebih panjang. Sebaliknya, aktivasi AMPK hanya dikaitkan dengan usia epigenetik lebih muda.

Walaupun metformin berpotensi sebagai anti-penuaan, terdapat limitasi yang perlu dipertimbangkan yaitu:

• Efek samping saluran cerna sering dijumpai seperti mual dan diare yang memengaruhi kepatuhan jangka panjang, terutama pada populasi lanjut usia, dan pada beberapa kasus menyebabkan ketidakseimbangan elektrolit (hipokalemia, hipomagnesemia, hipokalsemia, hipofosfatemia).
• Selain itu, penggunaan berkepanjangan dapat menyebabkan defisiensi vitamin B12, berpotensi mengeksaserbasi kemunduran kognitif terkait usia.
• Efikasinya pada individu non-diabetes masih belum diketahui secara pasti, terpantau variasi pada populasi berbeda karena perbedaan genetik dan metabolik.
• Dosis optimal dan profil keamanan jangka panjang untuk tujuan anti-penuaan masih diteliti, dengan concern pengaruhnya pada fungsi mitokondria dan kesehatan otot.
• Penuaan belum diklasifikasikan sebagai kondisi yang dapat diobati sehingga membatasi penggunaan metformin secara luas untuk intervensi umur panjang.

Kesimpulan:

Penuaan merupakan faktor risiko terjadinya penyakit terkait usia. Metformin berpotensi diberikan untuk memperlambat penuaan melalui berbagai jalur signaling. Studi pada hewan telah menunjukkan potensi metformin dalam mengatasi penyakit dikaitkan usia yang berperan dalam umur panjang secara keseluruhan. Studi pada manusia diharapkan memberikan jawaban mengenai potensi metformin terhadap penyakit terkait penuaan. Namun, masih ada beberapa hal yang perlu dipertimbangkan sebelum metformin digunakan secara luas dalam memperlambat penuaan.

Gambar: Ilustrasi

Referensi:

1.   Zhang T, Zhou L, Makarczyk MJ, Feng P, Zhang J. The anti-aging mechanism of metformin: from molecular insights to clinical applications. Molecules 2025;30:816 doi: 10.3390/molecules30040816.

2.   Soukas AA, Hao H, Wu L. Metformin as anti-aging therapy: is it for everyone? Trends Endocrinol Metab. 2019;30(10):745-55 doi: 10.1016/j.tem.2019.07.015.