Ribonukleosida mutagenik dapat bermanfaat sebagai antivirus spektrum luas. Zat ini dimetabolisme menjadi bentuk ribonukleosida triphosphate aktif dan terkonsentrasi dalam genom virus RNA selama replikasi virus yang akhirnya menyebabkan mutasi mematikan (lethal) pada virus.
Penelitian membandingkan head-to-head secara in vitro dan in vivo dari 3 analog ribonukleosida/basa mutagenik, yaitu: β-d-N4-hydroxycytidine (NHC, yaitu metabolit dari molnupiravir), favipiravir, ribavirin, untuk aktivitas antivirus (penghambatan pertumbuhan/replikasi) dan mutagenik terhadap SARS-CoV-2.
Hasilnya, NHC berpotensi sebagai antivirus dan mutagenik terhadap SARS-CoV-2 mulai dari konsentrasi terendah 0,3 M; namun, favipiravir tidak menunjukkan aktivitas mutagenik yang terdeteksi hingga konsentrasi 300 M dengan aktivitas antivirus ringan mulai dari 100 M, sementara ribavirin menunjukkan aktivitas mutagenik pada konsentrasi 300 kali lipat dari aktivitas mutagenik NHC yang sebanding. Juga, aktivitas antivirus dan mutagenesis ribavirin hanya diamati ketika sudah terjadi toksisitas seluler yang signifikan. Dengan demikian, NHC >100 kali lipat lebih aktif daripada favipiravir atau ribavirin terhadap SARS- CoV-2, dengan aktivitas antivirus yang berkorelasi dengan tingkat mutagenesis pada RNA virus. Hal ini diduga disebabkan oleh NHC mirip dengan nukleosida cytidine normal, yang memungkinkan metabolismenya yang efisien di dalam sel.
Namun, ada risiko juga bagi inang karena aktivitas mutagenik yang sama yang berdampak pada replikasi virus memiliki potensi mutagenesis bagi DNA inang. Uji kultur sel hewan menunjukkan aktivitas mutasi NHC pada sel inang. Hal ini diduga berdasarkan adanya zat antara ribonukleosida diphosphate yang digunakan bersama dalam sintesis ribonukleosida triphosphate (prekursor RNA) dan 2-deoksiribonukleosida triphosphate (prekursor DNA). Aktivitas mutagenik NHC in vivo terbatas pada sel yang membelah secara aktif. Kekhawatirannya adalah bahwa mutasi pada DNA inang dapat berkontribusi pada timbulnya kanker atau menyebabkan cacat lahir baik pada janin yang sedang berkembang atau pada sel prekursor sperma. Tampaknya tidak mungkin menghindarkan inang dari paparan ini walaupun dengan membatasi pemberian terapi dengan jangka pendek.
Kesimpulan
NHC >100 kali lipat lebih aktif daripada favipiravir atau ribavirin terhadap SARS-CoV-2. Namun, risiko mutagenik untuk inang tetap ada dan risiko ini perlu dipertimbangkan dan dievaluasi secara hati-hati dalam pemberian terapi supaya pasien dapat menerima manfaat seoptimal mungkin.
Gambar: Ilustrasi (www.freepik.com)
Referensi:
Zhou S, Hill CS, Sarkar S, Tse LV, Woodburn BMD, Schinazi RF, et al. β-d-N4-hydroxycytidine inhibits SARS-CoV-2 through lethal mutagenesis but is also mutagenic to mammalian cells. J Infect Dis. 2021;224(3):415- 9. doi: 10.1093/infdis/jiab247. PMID: 33961695; PMCID:PMC8136050.
