Di otak, progesteron menekan inflamasi sentral dan stres oksidatif berdasarkan studi hewan. Uji klinik sebelumnya menunjukkan bahwa progesteron menurunkan ansietas dan meningkatkan kualitas tidur pada manusia. Baik estradiol maupun progesteron berperan meredakan gejala VMS, salah satunya dengan mengembalikan zona termonetral yang menyempit kembali ke kondisi normal. Pada beberapa studi sebelumnya, pemberian micronized progesterone (MP) oral menunjukkan superioritas dibandingkan plasebo dalam meredakan gejala VMS selama periode perimenopause.

Uji klinik dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas MP oral untuk meredakan gejala VMS pada wanita perimenopause yang masih mengalami menstruasi dalam 1 tahun yang mengeluhkan berkeringat di malam hari dengan/tanpa hot flashes. Uji klinik yang merupakan fase III tersamar ganda terkontrol plasebo yang dilakukan di Kanada, terdiri atas periode 1 bulan baseline tanpa terapi, diikuti oleh periode 3 bulan dengan terapi eksperimental. Subjek yang diikutsertakan dalam penelitian merupakan wanita berusia 35-58 tahun, dapat membaca dan menulis dalam bahasa Inggris, telah mengalami setidaknya satu kali menstruasi dalam 1 tahun terakhir, bersedia untuk mendokumentasikan gejala VMS setiap hari, dan memiliki gejala VMS yang mengganggu berdasarkan kuesioner penapisan. Selama periode baseline selama 1 bulan, para wanita setidaknya memiliki rata-rata 4 gejala VMS derajat sedang-berat dalam 24 jam selama minimal 2 dari 4 minggu atau minimal 56 gejala VMS selama 4 minggu tersebut untuk dapat diikutsertakan dalam studi.

Subjek yang memenuhi kriteria dialokasikan secara acak untuk mendapatkan 3 kapsul MP oral 100 mg (total dosis harian 300 mg) sebelum tidur atau plasebo yang identik. Subjek mencatat gejala VMS pada alat ukur “Daily Perimenopause Diary”, yang dinamakan ulang menjadi “Daily Perimenopause Hot Flush and Night Sweat Calendar”. Intensitas VMS yang menjadi dasar perhitungan skor VMS harian merupakan keluaran primer studi. dicatat dengan skala 0-4:

- Skor 1: berkeringat di malam hari yang tidak sampai menyebabkan terbangun atau hot flash yang tidak memerlukan tindakan tertentu.

- Skor 2-4: derajat sedang-berat, melibatkan berkeringat dengan intensitas yang lebih hebat, atau membutuhkan tindakan seperti mengipas atau melepas pakaian atau terbangun jika terjadi saat tidur.

Skor VMS harian dihitung sebagai [(jumlah episode berkeringat di malam hari x intensitas) + (jumlah episode hot flashes x intensitas), dan dilaporkan dalam rerata skor harian untuk baseline dan periode studi selama 3 bulan.

Di hari terakhir periode eksperimental, pasien juga diminta untuk mengisi kuesioner lain yang menjadi keluaran sekunder studi, yaitu kuesioner “Women’s Perceived Change Questionnaire” yang menggambarkan keseluruhan gejala berkeringat di malam hari dan hot flash dari skala -5 sampai +5. Keluaran sekunder lainnya meliputi gangguan tidur dan ansietas yang juga dicatat dalam kalender dengan intensitas yang sama (skala 0-4) dan kuesioner “Perimenopause Interference Questionnaire” yang menggunakan garis 10 cm (tidak ada hingga maksimal) untuk menentukan gangguan aktivitas sehari-hari yang berkaitan dengan perubahan fisik dan mental perimenopause.

Hasilnya, 189 subjek mengikuti dalam penelitian (MP: n=93, plasebo: n=96) dengan 176 (93%) subjek berhasil menyelesaikan studi. Subjek pada kedua kelompok terapi memiliki karakteristik siklus yang sebanding pada baseline. Berdasarkan analisis, skor VMS tidak berubah secara signifikan setelah 3 bulan terapi, begitu pula frekuensi ataupun intensitas VMS. Namun, rentang nilai confidence interval masih melewati -3, maka dapat dikatakan bahwa pemberian MP oral tidak bisa menyingkirkan kemungkinan adanya manfaat klinis VMS yang minimal.

Gejala VMS secara keseluruhan di siang hari (hot flash) juga tidak berbeda signifikan, namun subjek mempersepsikan bahwa kejadian keringat malam secara keseluruhan berkurang dengan MP oral dibandingkan plasebo (p=0,023), baik dari segi frekuensi (p=0,015) maupun intensitasnya (p<0,001). Didapatkan penurunan intensitas gejala VMS di siang hari yang signifikan dengan terapi MP oral. Tidak terdapat perbedaan kejadian gangguan tidur ataupun ansietas setelah 3 bulan terapi, namun wanita mempersepsikan bahwa kualitas tidur membaik secara signifikan dengan terapi MP oral dibandingkan plasebo. Skor “Perimenopause Interference Questionnaire” menunjukkan perbaikan yang signifikan dengan terapi MP oral dibandingkan plasebo.

Satu pasien dihentikan dari terapi MP oral karena mengalami fibrilasi atrium onset baru, dan 1 wanita yang diterapi dengan MP oral dan 4 wanita yang diberikan plasebo menghentikan terapi karena inefektif. Satu wanita di tiap kelompok terapi mengeluhkan pusing. Tidak terdapat perbedaan jumlah KTD yang signifikan secara statistik antara kedua kelompok terapi.

Kesimpulan:

Terapi micronized progesterone oral untuk wanita perimenopause yang mengalami gejala VMS yang berat tidak menunjukkan superioritas dibandingkan plasebo dalam durasi terapi 3 bulan, namun adanya manfaat terapi micronized progesterone oral yang minimal secara klinis tidak dapat disingkirkan. Wanita perimenopause yang mendapatkan terapi micronized progesterone oral secara signifikan mengalami penurunan kejadian berkeringat di malam hari dengan kualitas tidur yang lebih baik dibandingkan plasebo, disertai penurunan gangguan aktivitas sehari-hari yang berkaitan dengan perimenopause.

Gambar: Ilustrasi (Sumber: jcomp-Freepik)

Referensi:

Prior JC, Cameron A, Fung M, Hitchcock CL, Janssen P, Lee T, et al. Oral micronized progesterone for perimenopausal night sweats and hot flushes a phase III Canada-wide randomized placebo-controlled 4 month trial. Scientific Reports. 2023; 13: 9082.