Osteoartritis (OA) ditandai dengan kerusakan progresif pada tulang rawan sendi disertai penebalan tulang subkondral, pembentukan osteofit, dan peradangan kronis sedang pada sinovium. Pada OA, proses inflamasi bersifat lokal, kronis, ringan, dan dominan dimediasi oleh sistem imun alami tubuh. Sitokin proinflamasi menyebabkan ekspresi enzim katabolik, seperti matrix metalloproteinases (MMPs), yang mengakibatkan kerusakan tulang rawan.
Pengobatan osteoartritis saat ini kurang efektif karena hanya berfokus pada efek analgesik dan kurangnya efek perbaikan kartilago/tulang rawan. Viskosuplementasi hyaluronic acid (HA) memperbaiki gejala tetapi tidak terlihat setelah beberapa bulan. Peneliti dan dokter yang mempertimbangkan terapi berbasis sel seperti mesenchymal stem cells (MSC) dan sekretom dari MSC sebagai pengobatan potensial yang dapat mengurangi peradangan dan menstimulasi regenerasi/perbaikan tulang rawan. Sekretom yang diproduksi oleh MSC lebih stabil daripada MSC itu sendiri. Sekretom juga bersifat anti-inflamasi, imunomodulator, meningkatkan angiogenesis, dan anti-apoptotik
Suatu uji klinik berlabel terbuka membandingkan efikasi sekretom yang berasal dari MSC tali pusat/umbilical cord mesenchymal stem cell (UC-MSC) dengan HA dalam memperbaiki gejala dan biomarker pada osteoartritis lutut. Uji klinik melibatkan 30 lutut pasien osteoartritis derajat 2 dan 3 Kellgren dan Lawrence (KL) dibagi menjadi 2 kelompok menerima sekretom UC-MSC (n = 15) dan HA (n = 15). Setiap subjek diberikan 2 mL sekretom UC-MSC atau 2 mL HA intraartikular dengan interval mingguan selama 5 minggu.
Sekretom adalah molekul atau zat bioaktif yang terdiri dari protein larut, sel imun, growth factors, dan asam nukleat. Sekretom memiliki 5 komponen aktif, yaitu pro-collagen, keratinocyte growth factor, vascular endothelial growth factor, fibroblast growth factor, dan stromal cell-derived factor. Sekretom dalam penelitian ini telah mendapatkan sertifikasi Good Manufacturing Practice (Cara Pembuatan Obat yang Baik) dari Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) Republik Indonesia dan telah memiliki izin operasional pengolahan sel punca dari Kementerian Kesehatan Indonesia, sehingga sediaan berada dalam larutan steril dan bebas antibiotik, pengawet, dan red phenol. Setiap sediaan tube 2 mL berisi 100 persen sekretom murni. HA adalah anggota dari keluarga besar biopolimer sakarida (glikosaminoglikan mukopolisakarida), yang merupakan komponen penting dari semua matriks ekstraseluler, seperti tulang rawan dan cairan sinovial. HA yang digunakan pada penelitian ini sediaannya vial 2 mL dan mengandung sodium hyaluronate.
Derajat nyeri semua peserta dievaluasi dengan visual analogue scale (VAS) dan kuesioner Western Ontario and McMaster University Arthritis Index (WOMAC). Kuesioner WOMAC mencakup 26 item yang dirancang untuk menilai nyeri, 2 item yang ditujukan untuk mengevaluasi kekakuan, dan 17 item yang difokuskan pada penilaian batas fungsional dan fungsi keseluruhan pada individu yang didiagnosis dengan osteoartritis lutut. VAS dan WOMAC dinilai sebelum menerima injeksi intraartikular. Selanjutnya, penilaian ini dilakukan setiap minggu selama 5 minggu, diikuti dengan periode evaluasi tambahan selama 12 minggu. Anggota staf klinis yang bukan bagian dari tim peneliti mengevaluasi pengukuran VAS dan WOMAC. Studi ini juga mengukur kadar matrix metalloproteinase MMP-3 dan transforming growth factor (TGF-β1) sebelum dan setelah pengobatan.
Hasilnya, berdasarkan penilaian tingkat nyeri menggunakan VAS dan WOMAC, diamati bahwa kelompok sekretom UC-MSC dan kelompok HA menunjukkan penurunan skor nyeri rata- rata selama durasi 12 minggu. Pada kelompok sekretom UC-MCS, skor OA lutut menurun secara signifikan, sebagaimana diukur dengan VAS -4 dan WOMAC -41. Penurunan ini lebih besar daripada penurunan yang diamati pada kelompok HA, yang mencapai penurunan nyeri rata-rata yang ditunjukkan oleh VAS -3 dan penurunan rata-rata pada WOMAC -21 . Analisis statistik menunjukkan perbedaan signifikan dalam penurunan rata-rata skor nyeri (diukur dengan VAS dan WOMAC) sebelum dan sesudah pengobatan antara sekretom UC-MSC dan HA .
Pada kelompok sekretom UC-MSC, terdapat penurunan signifikan pada nilai VAS rata- rata dari 5 menjadi 1, yang menunjukkan penurunan sebesar 80% dari nilai dasar setelah periode 12 minggu. Sebaliknya, kelompok HA melaporkan penurunan nyeri VAS dari 5 menjadi 2, yang setara dengan penurunan sebesar 60%. Nilai WOMAC rata-rata pada kelompok sekretom UC-MSC menunjukkan penurunan signifikan dari 46 menjadi 5, yang menunjukkan penurunan sebesar 89% dari nilai dasar setelah periode 12 minggu. Sebaliknya, kelompok HA menunjukkan penurunan dari 45 menjadi 21, yang setara dengan penurunan sekitar 47%. Setelah periode pemantauan selama 12 minggu, ditemukan bahwa kelompok sekretom UC-MSC dan HA menunjukkan penurunan rasio MMP-3 dan peningkatan konsentrasi TGF-β1. Pada kelompok sekretom UC-MSC, rasio MMP3 menunjukkan penurunan sebesar -2,81 ng/mL, sedangkan kadar TGF-β1 menunjukkan peningkatan sebesar 10.221,60 pg/mL, yang terbukti lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok HA.
Sekretom UC-MSC memicu regenerasi tulang rawan. Efek ini dapat dikaitkan dengan adanya beberapa hormon pertumbuhan (TGF-β1) yang memiliki kemampuan untuk merangsang proliferasi kondrosit. TGF-β1 juga terlibat dalam melindungi kerusakan tulang rawan dengan melawan efek katabolik dari sitokin proinflamasi. Efek regenerasi tulang rawan tersebut tidak diamati dalam kelompok HA. Sekretom juga mengandung extracellular vesicles (EVs) yang mengandung RNA KLF3- AS1 dan miR-29b-3p. RNA ini memiliki kemampuan untuk menghambat aktivitas miR-206, yang telah dikaitkan dengan perkembangan OA. dan percepatan penuaan, karakteristik yang sering diamati pada OA. Lebih jauh, EV ini juga mengandung miR-21, yang menunjukkan aktivitas antiinflamasi.
Sekretom UC-MSC menunjukkan karakteristik yang berbeda dibandingkan dengan sekretom dari jenis sel lainnya. Perbedaan yang diamati meliputi keberadaan faktor angiogenik, penurunan kadar metaloproteinase (MMP), serta peningkatan sintesis TGF-β1, kemokin, dan sitokin antiinflamasi. Karakteristik ini menunjukkan bahwa sekretom UC-MSC menunjukkan kemampuan mengendalikan respons inflamasi. Pemberian injeksi sekretom dalam model OA telah ditemukan memicu peningkatan kadar TGF-β1, aggrecan, SOX-9, dan kolagen tipe II. Penanda molekuler ini dikenal sebagai komponen utama jalur yang mengatur perbaikan dan regenerasi tulang rawan. Selama periode 12 minggu, tidak ada efek samping yang diamati dalam penelitian ini.
Kesimpulan:
Injeksi intraartikular sekretom UC-MSC memiliki efek perbaikan gejala dan fungsi sendi yang lebih signifikan, serta regenerasi tulang rawan pada osteoartritis lutut derajat sedang, sedangkan injeksi hyaluronic acid hanya memiliki efek perbaikan gejala dan fungsi sendi.
Gambar: Ilustrasi (Sumber: Freepik)
Referensi:
Partan RU, Putra KM, Kusuma NF, Darma S, Reagan M, Muthia P, et al. Umbilical cord mesenchymal stem cell secretome improves clinical outcomes and changes biomarkers in knee osteoarthritis. J
Clin Med. 2023;12(22):7138
