Strategi Kombinasi Berbasis Biomarker Mengoptimalkan Efikasi Fulvestrant pada Kondisi Pasca-CDK4/6 Inhibitor

Setelah progresivitas penyakit pada terapi lini pertama dengan CDK4/6 inhibitors dan aromatase inhibitors, pasien dengan kanker payudara stadium lanjut HR+/HER2- menghadapi rangkaian pengobatan yang kompleks. Real-world data menunjukkan bahwa monoterapi fulvestrant sering dipilih sebagai lini pertahanan berikutnya. Namun, munculnya mekanisme resistensi yang didapat, terutama mutasi ligand-binding domain pada ESR1, sangat membahayakan efikasinya ketika digunakan sendiri. Analisis komprehensif baru-baru ini dari berbagai uji klinik fase II dan III menyoroti bahwa monoterapi fulvestrant menghasilkan median progression-free survival (PFS) yang secara mengejutkan sangat singkat pada populasi yang telah banyak menerima pengobatan sebelumnya ini (highly pretreated population). Akibatnya, strategi kontemporer untuk pemberian fulvestrant sangat bergantung pada liquid biopsies atau tumor sequencing untuk mengarahkan penggunaannya: baik menyimpannya sebagai monoterapi untuk tumor dengan genomik wild-type, maupun memanfaatkannya sebagai endocrine backbone yang esensial bersamaan dengan targeted inhibitors baru.

Sebuah tinjauan sistematis menganalisis 10 uji klinik fase II dan III yang dipublikasikan antara tahun 2017 dan November 2024 untuk mengevaluasi efikasi spesifik dari fulvestrant pada kondisi pasca-CDK4/6 inhibitor. Uji klinik ini mencakup studi yang membandingkan monoterapi fulvestrant dengan oral SERD atau SERM baru (EMERALD, SERENA-2, AMEERA-3, ELAINE-1), terapi kombinasi dengan PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors baru (CAPItello-291, VERONICA), dan uji klinik rechallenge CDK4/6 inhibitor (post-MONARCH, PACE, PALMIRA, MAINTAIN). Metodologi ini mengevaluasi median PFS dari control arms yang terdiri dari monoterapi fulvestrant (diberikan pada dosis standar 500 mg) untuk menetapkan baseline efficacy dan menginformasikan algoritma terapeutik selanjutnya berdasarkan actionable mutations, seperti ESR1, PIK3CA, AKT1, dan PTEN. Analisis sistematis ini mencakup total 1.038 pasien dengan paparan CDK4/6 inhibitor sebelumnya yang menerima monoterapi fulvestrant pada 10 uji klinik.

Hasil:

Efikasi Monoterapi: Dari 10 uji klinik, kalkulasi median PFS untuk pasien yang menerima monoterapi fulvestrant standar setelah progresivitas pada CDK4/6 inhibitor sangat singkat, yaitu 3,18 bulan (berkisar dari 1,9 hingga 5,3 bulan).

Dampak Mutasi yang Didapat: Efikasi sangat dipengaruhi oleh mutational status. Pada pasien yang memperoleh mutasi ESR1, monoterapi fulvestrant sangat kesulitan untuk mengatasi resistensi, menghasilkan median PFS hanya 1,9 bulan di control arm pada uji klinik EMERALD. Sebaliknya, pada populasi ESR1 wild-type, fulvestrant mempertahankan durasi manfaat yang lebih lama, mencapai median PFS selama 3,7 bulan. Perbedaan ini bahkan lebih nyata dalam uji klinik Fase II PACE. Pasien dengan tumor ESR1 wild-type yang diobati dengan monoterapi fulvestrant mencapai median PFS yang sangat baik, yaitu 7,6 bulan, dibandingkan dengan hanya 3,3 bulan untuk pasien dengan mutasi ESR1.

Strategi Kombinasi Untuk Mutasi PI3K/AKT/PTEN: Untuk tumor yang memiliki alterasi PIK3CA, AKT1, atau PTEN, strategi secara ketat lebih mengutamakan terapi kombinasi. Mengkombinasikan fulvestrant dengan AKT inhibitor capivasertib (CAPItello-291) secara signifikan memperpanjang PFS menjadi 7,3 bulan dibandingkan dengan 3,1 bulan dengan fulvestrant saja.

CDK4/6 Inhibitor Rechallenge: Melanjutkan CDK4/6 inhibitor bersamaan dengan pergantian ke endocrine backbone fulvestrant menunjukkan hasil yang bervariasi; namun, mengkombinasikan fulvestrant dengan abemaciclib (uji klinik post-MONARCH) menunjukkan perbaikan yang signifikan secara statistik dalam median PFS (6,0 bulan berbanding 5,3 bulan untuk fulvestrant saja) terlepas dari mutational status.

Kesimpulan:

Strategi kombinasi berbasis biomarker mengoptimalkan efikasi fulvestrant pada setting pasca-CDK4/6 inhibitor. Posisikan fulvestrant sebagai pilihan utama dalam kombinasi dengan terapi target seperti inhibitor AKT atau PI3K. Dorong penggunaan pengujian genomik untuk menargetkan segmen pasien wild-type (tanpa mutasi ESR1), di mana monoterapi fulvestrant telah terbukti masih memberikan durasi manfaat dan pengendalian penyakit yang sangat baik.

Gambar: Ilustrasi (Sumber: Envato element)

Referensi:

1. Ogata N, Barnett BG, Sharp NJH, Fujii T, Iwase T, Dunn SE, et al. Efficiency of fulvestrant monotherapy after CDK4/6 inhibitor exposure: is this a viable choice? Cancers (Basel). 2025;17(5):884.
2. Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, Streich G, Montero AJ, Forget F, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial. J Clin Oncol. 2022;40(28):3246-3256.
3. Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, Dalenc F, Cortes J, Moreno HL, et al. Capivasertib in hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070.
4. Kalinsky K, Bianchini G, Hamilton EP, Graff SL, Park KH, Jeselsohn R, et al. Abemaciclib plus fulvestrant in advanced breast cancer following progression on CDK4/6 inhibition: results from the phase III postMONARCH trial. J Clin Oncol. 2024;42(29):JCO2402086.
5. Mayer EL, Ren Y, Wagle N, Mahtani R, Ma C, DeMichele A, et al. PACE: a randomized phase II study of fulvestrant, palbociclib, and avelumab after progression on cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor and aromatase inhibitor for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2024;42(17):2050-2060.
6. Goetz MP, Bagegni NA, Batist G, Brufsky A, Cristofanilli MA, Damodaran S, et al. Lasofoxifene versus fulvestrant for ER+/HER2- metastatic breast cancer with an ESR1 mutation: Results from the randomized, phase II ELAINE 1 trial. Ann Oncol. 2023;34(12):1141-1151.