Pada bulan November 2023, US FDA menyetujui capivasertib kombinasi dengan fulvestrant untuk pasien dewasa dengan kanker payudara lokal lanjut atau metastatik HR (+), HER2 (-) dengan 1 atau lebih perubahan PIK3CA/AKT1/PTEN, seperti yang terdeteksi pemeriksaan yang disetujui FDA, setelah progresif dengan setidaknya 1 regimen berbasis endokrin dalam setting metastatik atau kambuh dengan atau dalam 12 bulan setelah menyelesaikan terapi adjuvan.
Capivasertib merupakan penghambat pan-AKT kinase yang selektif kompetitif ATP, yang menghasilkan efikasi pra-klinik baik secara in vivo dan in vitro. Jalur PI3K/Akt (PI3K/AKT) merupakan jalur yang sering mengalami perubahan dalam kanker manusia. Perubahan jalur PI3K/AKT/mTOR teridentifikasi pada 38% pasien kanker, termasuk yang terutama PTEN (30%), diikuti mutasi PIK3CA (13%) dan AKT1 (1%).
Pada kanker payudara, lebih dari 50% pasien menunjukkan perubahan 1 atau lebih perubahan gen-gen ini, termasuk mutasi PIK3CA (31%), hilangnya PTEN (34%), mutasi PTEN (5%), dan mutasi AKT1 (3%). Jalur AKT diketahui berperan dalam pertumbuhan sel, penekanan apoptosis, dan neovaskularisasi. Gangguan dalam jalur signaling Akt dikaitkan dengan karsinogenesis dan resistensi terhadap kemoterapi. Capivasertib merupakan penghambat 3 isoform serine/threonine kinase AKT (AKT1, AKT2, dan AKT3) dan menghambat fosforilasi downstream substrat AKT. Aktivasi AKT pada tumor merupakan akibat aktivasi jalur signaling upstream, mutasi AKT1, hilangnya fungsi PTEN, dan mutasi PIK3CA. Secara in vitro, capivasertib menurunkan pertumbuhan cell line kanker payudara termasuk yang mutasi PIK3CA atau AKT1 atau perubahan PTEN. Secara in vivo, capivasertib saja atau kombinasi dengan fulvestrant menghambat pertumbuhan tumor pada model tikus xenograft termasuk model kanker payudara ER (+) dengan perubahan PIK3CA, AKT1, dan PTEN.
Persetujuan capivasertib kombinasi dengan fulvestrant didasarkan pada hasil uji klinik CAPItello-291. Uji klinik ini merupakan uji klinik fase III, secara acak, tersamar ganda, kontrol plasebo, multisenter, yang dilakukan pada pasien kanker payudara lokal lanjut atau metastatik HR (+), HER2 (-) (n= 708). Sejumlah 289 pasien memiliki tumor dengan perubahan PIK3CA/AKT1/PTEN. Semua pasien harus progresif dengan terapi berbasis penghambat aromatase. Pasien yang telah mendapat sampai dengan 2 lini terapi endokrin dan sampai dengan 1 lini kemoterapi untuk penyakit lokal lanjut atau metastatik, dapat dimasukkan dalam uji klinik ini. Pasien mendapat capivasertib 400 mg atau plasebo secara oral, 2 kali sehari selama 4 hari, diikuti istirahat selama 3 hari setiap minggu selama siklus 28 hari, kombinasi dengan fulvestrant 500 mg IM hari 1 & 15 siklus 1, dan kemudian setiap 28 hari setelahnya. Terapi diberikan sampai penyakitnya progresif atau toksisitas tidak dapat diterima.
Hasil dari uji klinik ini adalah:
Efek samping yang sering dijumpai dengan capivasertib (≥20%) adalah diare, efek samping kutaneus, peningkatan gula darah sewaktu, penurunan limfosit, penurunan hemoglobin, peningkatan gula darah puasa, mual, fatigue, penurunan leukosit, peningkatan trigliserida, penurunan neutrofil, peningkatan kreatinin, muntah, dan stomatitis.
Kesimpulan:
Dari uji klinik ini didapatkan bahwa capivasertib kombinasi dengan fulvestrant memperpanjang PFS secara bermakna dibandingkan fulvestrant saja pada pasien kanker payudara lokal lanjut atau metastatik HR (+), HER2 (-) yang progresif dengan atau setelah terapi berbasis penghambat aromatase.
Gambar: Ilustrasi (Sumber: jcomp-Freepik)
Referensi:
- Park B. Truqap plus fulvestrant approved for HR+/HER2- advanced breast cancer. Cancer Therapy Advisor [Internet]. 2023 Nov 20 [cited 2023 Nov 24]. Available from: https://www.cancertherapyadvisor.com/home/cancer-topics/breast-cancer/truqap-plus-fulvestrant-approved-for-hr-her2-advanced-breast-cancer/
- Andrikopoulou A, Chatzinikolaou S, Panourgias E, Kaparelou M, Liontos M, Dimopoulos MA, et al. “The emerging role of capivasertib in breast cancer”. Breast 2022;63:157-67.
