Valoctocogene roxaparpovec (AAV5-hFVIII-SQ) merupakan vektor terapi gen berbasis adeno-associated virus 5 (AAV5) yang mengkode faktor VIII manusia B-domain-deleted yang didorong oleh promoter selektif hepatosit.
Setelah valoctocogene roxaparpovec diinfuskan pada pasien, vektor AAV5 menyampaikan bentuk B-domain deleted dari faktor VIII rekombinan pada sel. Faktor VIII tersebut kemudian diekspresikan di hati yang nantinya menghasilkan bentuk aktif faktor VIII, yang dilepaskan ke dalam pembuluh darah.
Dalam studi fase I-II, valactocogene roxaparpovec menghasilkan faktor VIII endogen yang dipertahankan dan penurunan perdarahan dan penggunaan faktor VIII sampai dengan 5 tahun. Efek samping yang sering dijumpai adalah peningkatan kadar alanine aminotransferase, yang umumnya terjadi dalam 26 minggu setelah infus dan membaik dengan terapi glucocorticoid.
Studi GENEr8-1 merupakan studi fase III, label terbuka, single group, multisenter, yang dilakukan pada pasien hemofilia A berat (kadar faktor VIII ≤ 1 IU/dL). Kriteria inklusi lainnya adalah berusia setidaknya 18 tahun dan tidak memiliki antibodi anti-AAV5 atau riwayat terbentuknya penghambat faktor VIII, dan telah mendapat profilaksis dengan konsentrat faktor VIII. Pasien diberikan infus valoctocogene roxaparvovec 6 x 1013 genom vektor/kg. Profilaksis faktor VIII dilanjutkan selama 4 minggu setelah infus, kemudian faktor VIII digunakan jika diperlukan.
Secara keseluruhan, terdapat 134 pasien yang mendapat infus dan dilakukan follow up selama lebih dari 51 minggu. Di antara 132 pasien dengan HIV negatif, rerata kadar faktor VIII pada minggu 49-52 meningkat sebesar 41,9 IU/dL (95% CI 34,1-49,7; p < 0,001). Kemudian di antara 112 pasien dari studi non-intervensional prospektif, rerata penggunaan konsentrat faktor VIII dan perdarahan yang diatasi setelah minggu 4 menurun sebesar 98,6% dan 83,8% (masing-masing p < 0,001). Sejumlah 16,4% pasien melaporkan adanya efek samping serius. Peningkatan kadar ALT dijumpai sebesar 85,8% dan diatasi dengan penekan imun. Efek samping lain yang sering adalah sakit kepala (38,1%), mual (37,3%), dan peningkatan AST (35,1%). Tidak dijumpai terbentuknya faktor VIII atau trombosis.
Pada minggu ke-104, masih ada sejumlah 132 pasien. Rerata perdarahan tahunan menurun sebesar 84,5% dari nilai awal (p < 0,001). Sejak minggu 76 dan seterusnya, aktivitas faktor VIII yang berasal dari transgene menunjukkan first-order elimination kinetics; waktu paruh diperkirakan 123 minggu. Dengan kadar faktor VIII transgene 5 IU/dL, diperkirakan pasien mengalami 1 episode perdarahan sendi setiap tahunnya. Pada 2 tahun setelah infus, tidak terpantau sinyal keamanan baru dan tidak dijumpai efek samping serius terkait terapi yang baru.
Kesimpulan:
Dari studi ini didapatkan bahwa terapi dengan valoctocogene roxaparvovec menunjukkan aktivitas faktor VIII yang dipertahankan dan menurunkan perdarahan selama setidaknya 2 tahun setelah transfer gen pada pasien hemofilia A berat. Model risiko perdarahan sendi menunjukkan kaitan antara aktivitas faktor VIII berasal dari transgene dan episode perdarahan, yang serupa dengan data epidemiologi pasien hemofilia A ringan sampai sedang.
Gambar: Ilustrasi (Sumber: Freepik)
Referensi:
1. Mahlangu J, Kaczmarek R, von Drygalski A, Shapiro S, Chou SC, Ozelo MC, et al. Two-year outcomes of valoctocogene roxaparvovec therapy for hemophilia A. N Engl J Med. 2023;388:694-705.
2. Ozelo MC, Mahlangu J, Pasi KJ, Giermasz A, Leavitt AD, Laffan M, et al. Valoctocogene roxaparvovec gene therapy for hemophilia A. N Engl J Med. 2022;386:1013-25.
