Osimertinib Plus Kemoterapi: Survival Lebih Baik pada Pasien Kanker Paru Non-Sel Kecil Stadium Lanjut Mutasi EGFR

Mutasi EGFR, khususnya delesi pada ekson 19 dan mutasi L858R pada ekson 21, menyebabkan sel kanker tumbuh lebih cepat dan merupakan target utama terapi yang disebut EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI). Pada pasien stadium lanjut/metastatik, penggunaan EGFR-TKI generasi baru, seperti osimertinib, secara signifikan memperpanjang waktu bebas progresif dan meningkatkan kualitas hidup dibandingkan dengan kemoterapi konvensional karena obat-obatan ini secara spesifik menghambat aktivitas EGFR yang bermutasi dan menekan pertumbuhan tumor. Namun, resistensi terhadap terapi sering kali berkembang seiring berjalannya waktu, sehingga kombinasi obat dan strategi pengobatan tingkat lanjut sedang dikembangkan untuk meningkatkan hasil jangka panjang pasien.

Osimertinib adalah EGFR-TKI generasi ketiga, ireversibel, dan aktif di sistem saraf pusat (SSP) yang menargetkan mutasi EGFR-TKI-sensitizing dan resistensi T790M. Berdasarkan temuan sebelumnya, monoterapi osimertinib menjadi pengobatan lini pertama standar untuk NSCLC stadium lanjut dengan mutasi EGFR/ EGFR-mutated advanced NSCLC. Namun, penelitian sebelumnya dengan TKI generasi pertama menunjukkan bahwa kombinasi terapi target dengan kemoterapi berbasis platinum dapat memperpanjang kelangsungan hidup lebih lanjut. Uji klinik FLAURA2 dimulai untuk memberikan analisis akhir yang direncanakan tentang kelangsungan hidup keseluruhan untuk menentukan apakah strategi kombinasi ini dapat meningkatkan hasil jangka panjang bagi pasien dibandingkan dengan osimertinib saja.

Uji klinik ini merupakan fase 3, internasional, label terbuka, dan acak. Pasien dibagi menjadi dua kelompok dengan perbandingan 1:1:

• Kelompok Kombinasi: Osimertinib (80 mg setiap hari) ditambah kemoterapi (pemetrexed 500 mg/m² dan cisplatin 75 mg/m² atau carboplatin) setiap tiga minggu selama empat siklus, diikuti dengan perawatan pemeliharaan dengan osimertinib dan pemetrexed.

• Kelompok Monoterapi: Osimertinib (80 mg setiap hari) saja.

Pengacakan distratifikasi berdasarkan ras, status kinerja WHO (0 vs. 1), dan metode yang digunakan untuk pengujian mutasi EGFR. Perawatan dilanjutkan hingga terjadi perkembangan penyakit, toksisitas yang tidak dapat diterima, atau kriteria penghentian lainnya terpenuhi. Titik akhir primer adalah progression-free survival (PFS), dan titik akhir sekunder utama adalah overall survival (OS).

Uji klinik ini melibatkan 557 pasien yang belum pernah menerima pengobatan sistemik untuk penyakit stadium lanjut.

• Sebanyak 279 pasien ditugaskan ke kelompok osimertinib plus platinum–pemetrexed.

• Sebanyak 278 pasien ditugaskan ke kelompok monoterapi osimertinib.

Dari jumlah tersebut, 551 pasien menerima setidaknya satu dosis pengobatan yang ditugaskan. Populasi pasien terutama mencakup mereka yang memiliki skor status kinerja WHO 0 atau 1, dan pasien dengan metastasis SSP yang stabil diperbolehkan.

Pada batas waktu pengumpulan data tanggal 12 Juni 2025, dengan kematangan data 57%, hasilnya sebagai berikut:

• OS: Kelompok terapi kombinasi mencapai median OS 47,5 bulan, sedangkan kelompok monoterapi mencapai 37,6 bulan. Ini mewakili pengurangan risiko kematian sebesar 23% (rasio bahaya, 0,77; 95% CI, 0,61 hingga 0,96; P = 0,02).

• Survival: Angka kelangsungan hidup pada 36 bulan adalah 63% pada kelompok kombinasi dibandingkan dengan 51% pada kelompok monoterapi.

• Efektivitas Subkelompok: Manfaatnya berkelanjutan di seluruh subkelompok, termasuk pasien dengan metastasis SSP (angka kelangsungan hidup 36 bulan sebesar 57% vs. 40%) dan pasien dengan mutasi L858R (angka kelangsungan hidup 36 bulan sebesar 54% vs. 42%).

• Profil Keamanan: Kejadian efek samping tingkat 3 atau lebih tinggi terjadi pada 70% kelompok kombinasi dan 34% kelompok monoterapi. Kejadian ini terutama disebabkan oleh efek mielosupresif (misalnya, anemia, neutropenia) dari kemoterapi.

• Penghentian Obat: Efek samping menyebabkan penghentian osimertinib pada 12% kelompok kombinasi dan 7% kelompok monoterapi.

Kesimpulan:

Uji klinik FLAURA2 menegaskan bahwa osimertinib lini pertama ditambah platinum-pemetrexed secara signifikan meningkatkan overall survival untuk pasien dengan NSCLC stadium lanjut bermutasi EGFR dibandingkan dengan monoterapi osimertinib. Meskipun kombinasi ini dikaitkan dengan insiden toksisitas reversibel tingkat 3 atau lebih tinggi yang lebih tinggi, keuntungan survival yang substansial memperkuat rejimen ini sebagai pendekatan pengobatan pilihan untuk memaksimalkan efektivitas jangka panjang.

Gambar: Ilustrasi (Sumber: rawpixel-Freepik)

Referensi:

1. Jänne PA, Planchard D, Kobayashi K, Yang JCH, Liu Y, Valdiviezo N, et al. Survival with Osimertinib plus Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2026 Jan 1;394(1):27-38.
2. Araghi M, Mannani R, Heidarnejad Maleki A, Hamidi A, Rostami S, Safa SH, et al. Recent advances in non-small cell lung cancer targeted therapy; an update review. Cancer Cell Int. 2023;23(1):162.
3. Fu K, Xie F, Wang F, Fu L. Therapeutic strategies for EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with osimertinib resistance. J Hematol Oncol. 2022;15(1):173
4. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, Cho BC, Gray JE, Ohe Y, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382(1):41-50. doi: 10.1056/NEJMoa1913662. Epub 2019 Nov 21. PMID: 31751012.
5. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH, Dechaphunkul A, Imamura F, Nogami N, Kurata T, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137. Epub 2017 Nov 18. PMID: 29151359.