Pada anak dan dewasa, patologi dan gejala klinis hipertensi arteri pulmonal (pulmonary arterial hypertension/PAH) memiliki banyak kesamaan, sehingga berhubungan dengan diagnosis dan terapi yang serupa. Walaupun tidak terdapat uji klinik pada anak, terapi farmakologis untuk PAH anak terutama didasarkan pada pengalaman klinis yang berasal dari penggunaan pada dewasa.
Pada uji klinik AMBITION, pasien dewasa yang mendapatkan terapi kombinasi ambrisentan dan tadalafil yang mengalami kegagalan terapi klinis hanya berjumlah 50% dari pasien yang mendapatkan salah satu terapi (ambrisentan atau tadalafil), yang juga mengalami kegagalan terapi klinis. Kegagalan terapi klinis didefinisikan sebagai kematian, rawat inap karena perburukan hipertensi arteri pulmonal, progresi penyakit (diukur dengan penurunan 6-minute walk distance
>15%), atau respons klinis jangka panjang yang tidak memuaskan.
Studi retrospektif dilakukan untuk mengevaluasi keamanan dan tolerabilitas terapi kombinasi ambrisentan dan tadalafil pada pasien anak dengan hipertensi pulmonal yang berganti terapi dari kombinasi penghambat PDE5 (phosphodiesterase type 5) dan endothelin receptor antagonist (ERA) lainnya atau monoterapi pada pasien yang belum pernah mendapatkan targeted therapy.
Studi retrospektif observasional ini dilakukan di 2 pusat penelitian menggunakan data dari pasien anak (usia ≤18 tahun) dengan hipertensi pulmonal World Symposium on Pulmonary Hypertension (WSPH) Group 1, 3, dan 5 yang mendapatkan terapi kombinasi ambrisentan dan tadalafil dari tahun 2010-2019. Pada pasien dilakukan stratifikasi menjadi empat kelompok berdasarkan terapi sebelum mendapatkan ambrisentan/tadalafil:
· Kelompok A: belum pernah mendapatkan targeted therapy untuk PAH; atau mendapatkan monoterapi dengan penghambat PDE5 atau ERA
· Kelompok B: terapi kombinasi dengan penghambat PDE5 dan ERA yang berbeda
· Kelompok C: mendapatkan terapi prostanoid dengan salah satu dari penghambat PDE5 atau ERA
· Kelompok D: mendapatkan prostanoid dengan kombinasi penghambat PDE5 dan ERA Keluaran yang dinilai antara lain kejadian perburukan penyakit, rawat inap karena perburukan PAH, diperlukannya prostanoid tambahan, dilakukannya intervensi (seperti septostomi atrium, Potts shunt, atau transplantasi paru), dan kematian. Kejadian yang tidak diinginkan (KTD) dan alasan menghentikan pengobatan didokumentasikan dalam studi.
Hasilnya, sejumlah 43 anak (perempuan; n= 26, laki-laki; =17) dengan hipertensi pulmonal (PAH herediter; n=11, associated PAH; n=15, PAH idiopatik; n=17) mendapatkan terapi kombinasi ambrisentan/tadalafil, dikarenakan adanya perburukan klinis pada terapi sebelumnya atau berdasarkan pertimbangan dokter. Durasi follow-up berkisar antara 5-112 bulan. Median dosis pada waktu follow-up terakhir untuk ambrisentan adalah 5 mg/hari (range 5-10 mg/hari) dan untuk tadalafil adalah 20 mg/hari (range 10-40 mg/hari).
Mayoritas pasien melaporkan perbaikan atau stabilisasi gejala, dibuktikan dengan perbaikan functional class (FC) WHO pada 39,5% subjek, dan menetapnya FC pada 53,5% subjek. Hanya 7% yang mengalami perburukan FC dari II menjadi III, di mana ketiganya membutuhkan tindakan intervensi.
Setelah stratifikasi, hanya kelompok A yang menunjukkan perbaikan signifikan pada mean pulmonary artery pressure (mPAP) dan pulmonary vascular resistance index (PVRi). Secara keseluruhan 6-minutes walk distance (6MWD) membaik selama 3-6 bulan pertama pasca-inisiasi terapi antara baseline dan follow-up terakhir. NT-proBNP juga membaik dalam 12-15 bulan pertama pasca-inisiasi terapi. Namun, setelah stratifikasi, hanya pasien pada kelompok A yang menunjukkan perbaikan signifikan dari NT-proBNP dalam 12-15 bulan terapi.
Efek samping umumnya tidak menyebabkan dihentikannya terapi pada mayoritas pasien. Sejumlah 65% pasien mengalami efek samping minor sebagai akibat dari vasodilatasi. Efek samping lainnya adalah anemia, sakit kepala, masalah saluran cerna, flushing, pusing, epistaksis, edema perifer, dan transaminitis. TIga pasien menghentikan terapi karena efek samping. Dua pasien digantikan dari tadalafil ke sildenafil karena sakit kepala dan dieksklusikan dari studi. Terdapat empat pasien yang menghentikan ambrisentan dan digantikan dengan macitentan. Satu pasien mengalami perburukan penyakit dan menjalani septostomi atrium diikuti dengan reversed Potts shunt, namun tetap melanjutkan terapi ambrisentan dan tadalafil. Tujuh pasien dirawat inap karena perburukan hipertensi pulmonal, di mana tiga di antaranya mendapatkan tindakan intervensi septostomi atrium dan/atau reversed Potts shunt.
Kesimpulan
Terapi kombinasi ambrisentan/tadalafil dapat ditoleransi dengan baik dengan profil keamanan yang baik untuk anak. Terapi ini berhubungan dengan perbaikan kemampuan beraktivitas dan hemodinamik pada anak-anak yang belum mendapatkan terapi atau sebelumnya hanya mendapatkan monoterapi obat hipertensi pulmonal saja.
Gambar: Ilustrasi (Sumber: jcomp-Freepik)
Referensi:
Issapour A, Frank B, Crook S, Hite MD, Dorn ML, Rosenzweig EB, et al. Safety and tolerability of combination therapy with ambrisentan and tadalafil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in children: real-world experience. Pediatr Pulmonol. 2022; 57: 724-33.
