Kanker pankreas metastatik masih menjadi tantangan besar. Salah satu penyebab utamanya adalah aktivasi jalur rat sarcoma (RAS), yang ditemukan pada lebih dari 90% tumor pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Protein RAS, termasuk Kirsten rat sarcoma (KRAS), neuroblastoma rat sarcoma (NRAS), dan Harvey rat sarcoma (HRAS), berperan sebagai regulator pertumbuhan sel. Mutasi onkogenik dapat membuat RAS terus berada dalam bentuk aktif, sehingga terus mengirimkan sinyal yang mendorong pertumbuhan sel kanker. Namun, sebagian besar terapi RAS sebelumnya hanya menargetkan varian mutasi tertentu. Pendekatan tersebut belum mencakup berbagai mutasi RAS lain yang banyak ditemukan pada kanker pankreas, sehingga pilihan terapi yang dapat menghambat jalur RAS masih terbatas.
Daraxonrasib menggunakan pendekatan yang berbeda. Obat ini berikatan dengan protein intraseluler cyclophilin A untuk membentuk kompleks bersama RAS(ON). Pembentukan tri-complex tersebut menghalangi interaksi RAS dengan protein efektor di bawahnya, sehingga menghambat sinyal proliferasi. Daraxonrasib bersifat multi-selective karena dapat menargetkan beberapa bentuk RAS aktif, termasuk varian mutant maupun wild-type dari KRAS, NRAS, dan HRAS.
Bukti klinis utama daraxonrasib dari RASolute 302, dilakukan suatu uji klinik fase III internasional, open-label, dan teracak. Sebanyak 500 pasien dengan PDAC metastatik yang telah mendapat terapi sebelumnya diacak untuk menerima daraxonrasib atau kemoterapi pilihan investigator. Daraxonrasib diberikan secara oral 300 mg sekali sehari. Sebanyak 248 pasien menerima daraxonrasib dan 252 pasien menerima kemoterapi.
Efikasi
Daraxonrasib memberikan perbaikan overall survival (OS) yang konsisten pada populasi RAS G12 ataupun keseluruhan populasi penelitian. Pada pasien dengan mutasi RAS G12, median overall survival (OS) mencapai 13,2 bulan dengan daraxonrasib dibandingkan 6,6 bulan dengan kemoterapi. Risiko kematian berkurang secara signifikan sebesar 60% dengan hazard ratio (HR) 0,40. Pada keseluruhan populasi, median OS juga sebesar 13,2 bulan dengan daraxonrasib dibandingkan 6,7 bulan dengan kemoterapi, dengan HR yang sama sebesar 0,40.
Manfaat serupa terlihat pada progression-free survival (PFS). Pada populasi RAS G12, median PFS adalah 7,3 bulan dengan daraxonrasib dibandingkan 3,5 bulan dengan kemoterapi secara signifikan (HR 0,45). Pada keseluruhan populasi, median PFS masing-masing adalah 7,2 bulan dan 3,6 bulan secara signifikan (HR 0,49). Temuan tersebut menunjukkan bahwa manfaat daraxonrasib tidak hanya berupa penundaan progresi penyakit, tetapi juga diterjemahkan menjadi perpanjangan survival.
Keamanan
Adverse events grade 3 atau lebih tinggi terjadi pada 61,8% pasien yang menerima daraxonrasib dan 69,6% pasien yang menerima kemoterapi. Treatment-related adverse events yang menyebabkan penghentian terapi terjadi pada 1,2% pasien dengan daraxonrasib dibandingkan 11,2% dengan kemoterapi. Profil toksisitas daraxonrasib berbeda dengan kemoterapi, dengan kemerahan, diare, mual, dan stomatitis atau mukositis sebagai adverse events yang sering ditemukan dalam pengembangan klinis obat ini. Daraxonrasib merupakan RAS(ON) multi-selective inhibitor yang menargetkan bentuk aktif RAS melalui pembentukan tri-complex. Pada uji klinik fase III RASolute 302 menunjukkan bahwa daraxonrasib secara signifikan memperpanjang median overall survival dari sekitar 6,6–6,7 bulan dengan kemoterapi menjadi 13,2 bulan, disertai perbaikan progression-free survival, respons tumor, dan kualitas hidup.
Gambar: Ilustrasi (Sumber: JoPanwatD-Envato)
Referensi:
- O'Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, Borad MJ, Pietrantonio F, Pant S, et al. Daraxonrasib or chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2026;395(4):325-337.
- Wolpin BM, Park W, Garrido-Laguna I, Spira A, Starodub A, Sommerhalder D, et al. Daraxonrasib in previously treated advanced RAS-mutated pancreatic cancer. N Engl J Med. 2026;394(18):1790-1802.
- Arbour KC, Punekar S, Luo J, Johnson M, Spira A, Herzberg B, et al. Daraxonrasib for previously treated ras-mutant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2026;395(9):882-893.
- Jiang J, Jiang L, Maldonato BJ, Wang Y, Holderfield M, Aronchik I, et al. Translational and therapeutic evaluation of RAS-GTP inhibition by RMC-6236 in RAS-driven cancers. Cancer Discov. 2024;14(6):994-1017
